Mía Millán tiene siete años y es una de las 500 personas nacidas en España con epidermólisis bullosa, una rara enfermedad genética —también conocida como piel de mariposa— que al menor golpe ocasiona dolorosas llagas que permanecen abiertas durante años. La ciencia ha traído recientemente buenas noticias para estos pacientes con una terapia génica, aprobada en febrero por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), que cicatriza el 70% de las heridas en tres meses. Pero niños como Mía también pueden beneficiarse de avances alcanzados desde otra esquina de la investigación médica. El losartán, un medicamento usado desde hace décadas para la hipertensión, ha mostrado en los estudios realizados buenos resultados para sanar sus lesiones.
Son dos innovaciones con un origen dispar pero un mismo objetivo: ayudar a las personas con epidermólisis bullosa mientras no se descubre una cura definitiva. La primera pasa por el desarrollo de nuevos fármacos, un proceso que requiere más de una década de investigaciones e ingentes cantidades de dinero. La segunda es un ejemplo del llamado reposicionamiento, el uso en nuevas patologías de medicamentos aprobados hace tiempo para tratar en su origen otras enfermedades.
Esta vía permite ahorrar tiempo y dinero porque son fármacos bien conocidos, con muchas investigaciones publicadas y la patente expirada. Pero, pese a sus indudables ventajas, el reposicionamiento de fármacos como el losartán no es tan sencillo como usar la pastilla de la tensión que toman muchos adultos para tratar a niños con piel de mariposa, admite Tobias Zahn, director de Crowd Pharma, una pequeña compañía surgida de la Universidad de Friburgo (Alemania).
“Sabemos que esta molécula es segura. También tenemos informes prometedores en casos de epidermólisis bullosa. Pero los estudios sobre eficacia son en ratones y aún tenemos que avanzar más. Los pacientes se merecen datos validados con un ensayo clínico a doble ciego”, expone Zahn. Los participantes desconocen en este tipo de ensayos, para evitar sesgos, qué pacientes toman el fármaco y cuáles placebo y son las que generan la evidencia científica más robusta, que es la exigida por la EMA para aprobar una nueva indicación. Crowd Pharma busca ahora inversores que aporten los entre cinco y 10 millones de euros que costará el ensayo.
Zahn atiende a EL PAÍS en la Conferencia Internacional de Reposicionamiento de Medicamentos, celebrada esta semana en Ámsterdam y en el que expertos de todo el mundo se han reunido para avanzar en esta vía de investigación con el objetivo es lograr fármacos efectivos para las más de 6.000 enfermedades consideradas raras. Esta cifra y el pequeño número de pacientes que sufre cada una de ellas reduce el interés comercial de las farmacéuticas y hace prácticamente inviable el desarrollo de fármacos de nuevo cuño para todas.
En el encuentro se han expuesto decenas de casos de reposicionamiento aún en investigación. Uno de ellos es el de otro fármaco muy común, la atorvastatina —usado en el control del colesterol—, para potenciar la eficacia de los tratamientos usados frente a la tuberculosis. Otro, la nitisirona, aprobado para algunas enfermedades hereditarias, ha mostrado buenos resultados en la enfermedad del sueño causada por la mosca tsetsé, un grave problema en varios países africanos. Y la nitroxolina, un viejo antibiótico en desuso, ha salvado a pacientes con encefalitis causadas por amebas como la “comecerebros”, casi siempre mortales.
Todos los reposicionamientos en investigación, sin embargo, se topan con problemas similares al losartán. “Son casos muy esperanzadores, pero que tienen por delante muchos obstáculos hasta alcanzar la aprobación por la EMA y que todos los pacientes que necesitan estos fármacos tengan acceso a ellos en las mejores condiciones”, cuenta Anton Ussi, director de operaciones de EATRIS, un consorcio de centros de investigación europeos.
Las pistas del nuevo potencial de los viejos medicamentos surgen en las consultas o laboratorios. “Suele ocurrir que un médico o académico ve que pueden servir para una nueva enfermedad. Son profesionales muy buenos en la asistencia o la investigación básica, pero generar y financiar toda la evidencia necesaria para convencer a la EMA para que apruebe una nueva indicación requiere una experiencia de la que no suelen disponer. Es algo que hacen las compañías farmacéuticas. Teóricamente, el reposicionamiento es más barato y rápido que desarrollar un nuevo fármaco, pero el proceso es complejo”, añade Ussi.
La Unión Europea busca ahora fórmulas para sortear estos problemas y acelerar el salto de la evidencia generada en las consultas y la academia al listado de indicaciones aprobadas de un medicamento. Dentro de la revisión de la legislación farmacéutica en marcha, el nuevo Reglamento —que debe sustituir al actual 726/2004— prevé en su artículo 48 que si una entidad sin ánimo de lucro presenta evidencias de los beneficios de un fármaco para una necesidad médica no cubierta, la EMA podrá aprobarlo y requerir a las empresas titulares de su comercialización que incluyan la nueva indicación en la ficha técnica. Este paso solo puede darse ahora a iniciativa de una compañía farmacéutica.
En la práctica, el reposicionamiento ya se hace en muchos hospitales con el llamado uso “fuera de indicación”, en el que un medicamento es administrado en enfermedades no aprobadas por las agencias reguladoras. El Hospital de la Paz (Madrid), de referencia en España para tratar a pacientes con piel de mariposa, recurre a la formulación magistral del losartán en jarabe para niños como Mía. “En las formas no recesivas de la enfermedad hay una inflamación crónica que evoluciona hacia fibrosis y otras complicaciones, incluso con riesgo de carcinoma epidermoide [un tipo de cáncer]. El losartán es un medicamento que conocemos bien, barato y que permite contener la progresión de esa inflamación”, explican Raúl de Lucas y Rocío Maseda, del servicio de Dermatología de La Paz.
Pero este uso, admiten ambos especialistas y se ha insistido en Amsterdam, no está libre de inconvenientes. Uno es que el conocimiento que se tiene de la eficacia, dosificación y seguridad real de los fármacos usados fuera de indicación suele estar basado en la experiencia de los profesionales, series de casos o pequeños ensayos en fases iniciales, una evidencia menos robusta que la conseguida en los ensayos clínicos a doble ciego. Otro, se ha destacado en Amsterdam, es que “el uso fuera de indicación puede ser injusto socialmente porque el paciente solo podrá beneficiarse de él si su médico está al tanto de la última investigación sobre enfermedades raras, lo que en la práctica resulta casi imposible”. Y, además, podrían surgir cuestiones legales en caso de malos resultados clínicos por el uso de fármacos fuera de la ficha técnica o haber problemas de suministro, ya que el fabricante calcula su producción teniendo en cuenta las indicaciones aprobadas.
El aval de las nuevas indicaciones por la EMA, que revisa y publica la información más completa sobre seguridad y eficacia, se convierte así en la garantía de que el reposicionamiento llegue a todos los enfermos con plenas garantías. Tobias Zahn recuerda que lograrlo cuesta tiempo y dinero. “En el mejor de los casos, confiamos lograr la aprobación en unos cuatro años en Europa y cinco en Estados Unidos. Pero resulta difícil atraer inversores. Los ensayos son caros, el losartán es barato y el número de pacientes con epidermólisis bullosa es reducido. Así que la incertidumbre sobre la viabilidad comercial de la nueva indicación es elevada. El futuro precio, aunque no fuera muy elevado, debería asegurar un retorno a las inversiones”, explica.
Crowd Pharma es la empresa creada por investigadores de la Universidad de Friburgo para navegar por el complejo mundo regulatorio. La compañía ha desarrollado una nueva presentación del losartán adaptada a los niños con piel de mariposa, unas pastillas minúsculas en comparación a las que toman lo adultos —los pacientes suelen tener dificultades al tragar— que permiten ajustar mejor las dosis pediátricas y enmascaran el sabor muy amargo de fármaco. Un dato ilustra lo costoso que son estas innovaciones. Las pequeñas pastillas son solo un prototipo y producirlas con los estándares de calidad exigidos para llevar a cabo el ensayo tendría “un coste de cerca de un millón de euros”, cuenta Zahn.
A pesar de todas estas dificultades, ya “son más de un centenar los casos de reposicionamiento aprobados por organismos reguladores como la EMA y la FDA”, destaca Alicia Soler Cantón, responsable de operaciones científicas de REMEDi4ALL, proyecto financIado por la UE para acelerar el reposicionamiento de medicamentos. Uno de los casos más conocidos es el de la talidomida, en su día administrada para tratar las náuseas del embarazo, luego retirada por el riesgo de malformaciones en el feto y ahora utilizada frente algunos tipos de cáncer. O la fenfluramina, antiguamente usada para perder peso y que hoy sirve para tratar las crisis convulsivas asociadas enfermedades raras como el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut.
Ana González, la madre de Mía, se muestra esperanzada en que los nuevos avances consigan aliviar el día a día de la niña. “Necesita un mínimo de tres horas diarias de curas y para cambiar los vendajes, además de todo el dolor y limitaciones que imponen las heridas y las precauciones para evitar nuevas”, afirma. También desde la asociación de pacientes DEBRA Piel Mariposa se aplauden estas iniciativas. “Vemos muy positivo que se investigue y publique que ciertos medicamentos que ya están en el mercado son beneficiosos. Esto abre la posibilidad de encontrar nuevos tratamientos para enfermedades minoritarias”, declara Evanina Morcillo Makow, directora de la entidad.
La estadounidense Kim McClellan ofreció en Ámsterdam un emotivo testimonio de la mejora que el reposicionamiento logra en la vida de muchos pacientes. Fue diagnosticada a los cinco años de papilomatosis respiratoria recurrente, una dolencia crónica —causada por el virus del papiloma humano— que provoca tumores benignos en las vías respiratorias. “Fui operada más de 250 veces para extirparlos. Mi voz era apenas un susurro para mi hijo”, expuso.
El bevacizumab, un anticuerpo monoclonal indicado frente a varios tipos de cáncer, cambió su vida a partir de 2017. Un año más tarde, entró en quirófano por última vez y ahora impulsa desde una asociación de pacientes la extensión de las indicaciones del fármaco con el objetivo de que benefice a todos los pacientes con papilomatosis.
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